No final da década de 50, época em que ainda se sentia um pouco insegura e tinha complexos com sua autoimagem, Monica Vitti – nome artístico de Maria Luisa Ceciarelli – conheceu o diretor Michelangelo Antonioni ao dublar Dorian Gray em O Grito (1957). Logo, tornou-se sua musa (e amante) e ganhou destaque na famosa ''trilogia da incomunicabilidade'': A Aventura (1960), A Noite (1961) e O Eclipse (1962).
Mais tarde, ela atuou em Deserto Vermelho (1964), primeiro trabalho colorido da filmografia do diretor, considerado por muitos como uma extensão da trilogia. Antonioni transformou a atriz de teatro e TV em uma diva do cinema com sucesso internacional.
Neste meio tempo, Monica iniciou sua participação efetiva em produções italianas, como Le notti bianche (1962, para TV) e Les quatre vérités (1962). Ela também fez uma ponta em Dragées au poivre (1963) e protagonizou a comédia Castelos na Suécia (1963):
Ainda no auge de sua fama, Monica fez Alta Infidelidade (1964), As Bonecas (1965) e brilhou em cores vivas na pele da charmosa e divertida espiã Modesty Blaise (1966), seu único momento hollywoodiano:
Seu próximo filme, As Rainhas (1966), teve um dos seguimentos escrito por Tonino Guerra, parceria constante de Antonioni. A atriz também foi protagonista em Ama-me... ou Mata-me! (1967), Casei Contigo para Me Divertir (1967), O Cinturão de Castidade (1967) e usou uma longa peruca escura para viver A Garota com a Pistola (1968):
Nos anos seguintes, até o fim da década de 1970, Monica continuou atuando intensamente em filmes italianos, quase sempre como protagonista deles. Sua beleza era um padrão almejado por muitas mulheres, e tornou-se um recorrente ícone nas páginas das principais revistas de moda e estilo. Dois outros papéis de destaque em sua carreira foram A Dama Escarlate (1969) e Ciúme à Italiana (1970).
Em Noi donne siamo fatte così (1971), Monica encarnou personas de mulheres completamente opostas, antes de fazer O Fantasma da Liberdade (1974), de Luis Buñuel e À Meia-Noite, a Ronda do Prazer (1975).
Monica atuou ainda em Razão de Estado (1978) e Um Caso Quase Perfeito (1979), este último com Keith Carradine. Em meio a tantas comédias, voltou a trabalhar com Antonioni (15 anos depois!), como uma rainha em O Mistério de Oberwald (1980), com roteiro baseado na peça de Jean Cocteau:
Depois do drama, Vitti continuou em filmes italianos como Camera d'albergo (1981), Fidelidade à Três (1982), Flirt (1983) e Francesca è mia (1986), sendo os dois últimos dirigidos por Roberto Russo, com quem morava desde 1975. Ao lado dele, no início da década de 90, ela dirigiu, escreveu e protagonizou Scandalo segreto (1990):
Seu último papel foi no filme para a TV Ma tu mi vuoi bene? (1992). Em seguida, Monica encerrou o capítulo de sua frutífera carreira com a autobiografia Sette Sottane (1993). Neste mesmo ano, foi premiada no Festival International du Film de Femmes, na França. Em 1995, ela se casou com Roberto Russo e escreveu Il letto è una rosa.
Desde então, Monica Vitti foi vista poucas vezes em público e há especulações de que ela sofra de uma doença degenerativa. Quando completou 80 anos, em 2011, a atriz foi homenageada pelo Festival de Cinema de Roma.